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67 条推荐:2015 美国甲状腺协会甲状腺髓样癌管理指南

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发表于 2016-1-15 11:20:22 |显示全部楼层
2007 年美国甲状腺协会(ATA)聚集一批临床工作和基础研究的专家,评价已发表的文章和推荐针对甲状腺髓样癌(MTC)基于证据的指南和诊断管理。指南于 2009 年出版。当前文件是第一次修订,并希望它将协助临床医生专业管理 MTC 患者。指南的目的并非是来取代医生个人的临床决策或病人及家属的意愿。
概念及背景介绍
1. 简介
100 多年前 Jacquet 提出淀粉样甲状腺肿瘤,然而,直到 1959 年,Hazard 和他的同事们提供了一个甲状腺髓样癌(MTC)确定的组织学描述并为其命名。
Williams 发现 MTC 起源于神经嵴派生甲状腺滤泡旁 C 细胞。Tashjian 和他的同事们发现 C 细胞分泌多肽降钙素(Ctn),随后他们和其他人一起证实,静脉注射钙、胃泌素或两者一起时是强有力的促 Ctn 分泌素。
随后发现 MTC 代表一类独特的甲状腺癌,认识到该肿瘤无论是散发或是遗传形式,均作为多发性内分泌瘤综合症 2 型(MEN)、MEN2A、 MEN2B、相关综合征及家族性 MTC(FMTC)的组成部分。
2. MTC 散发和遗传病因
Takahashi 和他的同事在 1985 年发现致癌基因 RET(重新转染)。在不到十年之后这个观察发现几乎所有 MEN2A、MEN2B、FMTC 患者存在 RET 遗传突变和大约 50% 的散发 MTC 存在体细胞 RET 突变。研究人员最近发现 18%~80% 缺乏体细胞 RET 突变的散发 MTC 存在体细胞 HRAS、KRAS 或少有的 NRAS 突变。随后散发 MTC 外显子测序研究发现没有额外的共同突变基因散发 MTC 的体细胞 RET 密码子 M918T 突变似乎预示着一个侵袭性的临床进展和不良预后。
这引出一个问题:RET 是否是散发 MTC 肿瘤形成的独立引发因素,或是被激活后促进肿瘤生长,与其他基因在 MTC 发病中扮演一个重要角色。另一种解释这些发现是 M918T 突变的肿瘤有很快的增长率,肿瘤过大时更易被诊断。另外,一个重要的技术方面的研究显示突变的敏感性要求仅为 30%。此外,M918T 突变在低流行率的微小瘤中可能代表一个不同的实体,如原位癌;而恰恰不是由 RET 引发。
第七届国际研讨会上针对 MEN,一群有经验的临床医生和基础研究科学家开发了第一个遗传性 MTC 患者的管理指南。随后,发现其他的致癌 RET 基因突变及其相关的表型,很明显最初的指导方针需要修改。最近,北美神经内分泌肿瘤学会、美国国家综合癌症网络、美国甲状腺协会(ATA)分别发布指导方针管理散发 MTC 和遗传 MTC 患者。
四个指南均描述与特定 RET 突变遗传相关的 MTC 疾病表型和基于特定的 RET 突变而推荐早期甲状腺切除术的时机。三个团体均使用美国癌症联合委员会(AJCC)指定 TNM 分期,或称为 I、II、III 三级,或用「高」、「较高」、「最高」来描述 MTC 的分级进展。其侵袭性是基于 MTC 发展在早期的,常与转移性疾病相关。原 ATA 指南使用 A、B、C 和 D 来分级定义 RET 基因突变与 MTC 侵袭性递增的关系(从 A 到 D)。
关于 ATA 的风险分级混乱。因此,工作组建议类别 D 改到一个新的类别最高风险(HST);类别 C 改到一个新的类别高风险(H);A 和 B 类组合成一个新的类别中度风险(MOD)。
ATA-HST 类别包括 MEN2B 患者和 RET 密码子 M918T 突变患者;ATA-H 类别包括患者 RET 密码子 C634 突变和 RET 密码子 A883F 突变患者;ATA-MOD 类别包括 RET 密码子除了 M918T、C634、A883F 以外突变患者。
推荐 1
当前的 ATA 遗传性 MTC 应该改变其危险类别。类别 D 改到一个新的类别「最高风险」(HST);类别 C 改到一个新的类别「高风险」(H);A 和 B 类组合成一个新的类别「中度风险」(MOD)。ATA-HST 类别包括 MEN2B 患者和 RET 密码子 M918T 突变患者;ATA-H 类别包括患者 RET 密码子 C634 突变和 RET 密码子 A883F 突变患者;ATA-MOD 类别包括 RET 密码子除了 M918T、C634、A883F 以外突变患者。C 级推荐。
推荐 2
应该有两个 MEN2 综合症:MEN2A 和 MEN2B。MEN2A 占 MEN2 的 95%,有四个变异型:经典 MEN2A(由一致的 MTC 和 PHEO 的那么频繁发生,或 HPTH,或者两者兼而有之);有 CLA 的 MEN2A;有 HD 的 MEN2A;FMTC(家庭或个人存在 RET 的 MTC,但并非 PHEOs 或 HPTH)。C 级推荐。
推荐 3
MEN2A 初始测试的推荐方法是单一或多层分析发现 RET 突变的外显子 10(密码子 609、611、618 和 620),外显子 11(密码子 630 和 634),外显子 8、13、14、15 和 16。B 级推荐。
推荐 4
基因测序整个编码区都保留的情况下,没有发现 RET 基因突变或 MEN2 表现型与预期基因型之间有差异。B 级推荐。
推荐 5
患者存在 MEN2B 的表现型时应做 RET 密码子 M918T 突变(外显子 16)检测,如果结果阴性,应再做 RET 密码子 A883F 突变(外显子 15)检测。如果确定整个 RET 编码区没有这两个外显子突变,则应该全程基因测序。B 级推荐。
推荐 6
散发 MTC 患者应该行基因测试去检测 RET 突变基因。如果发现 RET 突变患者应该行基因检测。B 级推荐。
推荐 7
遗传咨询和基因检测对于 RET 基因突变应该提供给以下人群:1. 患者的一级亲属证实遗传性 MTC;2. 父母的婴幼儿存在 MEN2B 的经典表型;3. CLA 患者4. 婴儿或幼儿 HD 患者的 RET 外显子 10 遗传突变,成人 MEN2A 和外显子 10 突变,并有临床症状支持 HD。B 级推荐。
推荐 8
除了学术原因或医生偏好,这并不是标准常规的做法:分析肿瘤患者体细胞 HRAS、KRAS、NRAS 或 RET M918T 突变。C 级推荐。
推荐 9
在非常罕见满足临床标准 MEN2A 或 2B 的家族中,尽管基因测序整个 RET 编码区均无阳性结果,其亲属仍存在风险,应使用常规手段定期筛查 MTC、PHEO、HPTH。初步评估后,应该间隔 1-3 年再次筛查。C 级推荐。
推荐 10
针对遗传性 MTC,有责任提醒病人或代理决策者关于遗传 RET 基因突变可能对家庭成员的风险,并保证标准化看待及应对。这个警告理论上来说应制作一套完整的遗传咨询,满足包括要求病人参与检测高危亲属的方案。
「有责任警告」的讨论应该是知情同意过程中的一部分,有充分表达疾病的严重性和预防、治疗有效性。当病人拒绝通知亲属(或法定亲属)其风险时,医生应该考虑他是否有这个道德责任或义务提醒家人处于危险之中。他应该咨询培训临床伦理学家在他的医学中心或其他医疗机构或美国甲状腺学会伦理委员会联系。A 级推荐。
推荐 11
当儿科患者未达到法定知情年龄,必要时可能需要医生寻求政府干预,以防止当父母的拒绝通知孩子患恶性肿瘤的风险所造成的伤害。儿科从业者应参照已发布的指南文档。A 级推荐。
推荐 12
遗传风险的责任警告包括孕前和产前相关事宜。遗传咨询关于着床前的选择或产前诊断检测应该考虑所有育龄 RET 突变携带者,尤其是那些 MEN2B 患者。不希望产前 RET 突变测试的父母应该为孩子提供遗传咨询和基因测试,并检测突变 RET 的等位基因。在 5 岁之前了解突变与发病有关的 MTC 特别重要。A 级推荐。
推荐 13
临床医生应该意识到错误地高或低血清 Ctn 水平可能发生在 MTC 以外的多种临床疾病。当血清 Ctn 水平与预期的临床结果不成比例时他们应该考虑这种可能性的存在。C 级推荐。
推荐 14
在解释血清 Ctn 数据时,临床医生应该意识到 3 岁以下儿童 Ctn 水平明显升高的情况,尤其是 6 个月以下的小儿。同时,Ctn 水平男性高于女性。B 级推荐。
推荐 15
应同时测量基础血清 Ctn 和 CEA 水平。对于晚期 MTC 患者来说,血清 CEA 水平显著升高与较低的血清 Ctn 水平不成比例、两者均正常或低水平的血清 Ctn 和 CEA 表示低分化 MTC。B 级推荐
推荐 16
甲状腺肿瘤的评估应注重任何提示了 MTC 的特征,包括 IHC 分析来确定标记的存在,如 Ctn、嗜铬粒蛋白、CEA 和甲状腺球蛋白的缺失。B 级推荐。
推荐 17
完整的 MTC 特征应遵循应该遵循美国病理学会的综观报告,检查甲状腺癌的患者手术切除标本。B 级推荐。
推荐 18
针对 MTC 患者,建议行整个甲状腺的形态学检查,以明确是否有 CCH 的存在或多灶肿瘤的发生。C 级推荐。
推荐 19
FNA 应根据超声的特点,针对大于 1 cm 的甲状腺结节进行检查。当组织学分析是不确定的或其特征暗示 MTC,应该以 FNA 冲洗液的 Ctn 水平并包含 IHC 染色的标本的评估来确定标记的存在,如 Ctn、嗜铬粒蛋白、CEA 和甲状腺球蛋白的缺失。B 级推荐。
推荐 20
意识到针对结节性甲状腺肿大患者检测血清 Ctn 水平有效性的专家意见不同,该工作组建议,由所在医院的医生自己决定患者在疾病管理过程中是否需要检测。I 级推荐。
推荐 21
甲状腺结节患者和通过细胞学或组织学诊断 MTC 时,应该进行全身体格检查,测定血清 Ctn 和 CEA 的水平及 RET 遗传突变的基因检测。遗传性 MTC 患者确诊之后应将 PHEO 和 HPTH 排除在外。B 级推荐。
推荐 22
所有 MTC 患者均应行颈部超声检查。患者存在广泛颈部疾病、存在局部症状或体征及远处转移,并所有患者血清 Ctn 水平大于 500 pg/mL 时应行颈部和胸部增强 CT,肝脏三相多探头 CT 或增强核磁共振检查,轴位 MRI 和骨显像建议。C 级推荐。
推荐 23
考虑存在远处转移时,FDG-PET/CT 或 F-DOPA-PET/CT 均不建议检查。E 级推荐。
推荐 24
MTC 患者且没有超声检查证据表明患者颈部淋巴结转移,没有远处转移的证据时应行甲状腺全切除术和中央部淋巴结切除术(VI 级)。B 级推荐。
推荐 25
MTC 患者在没有超声检查证据表明患者颈部转移,也没有远处转移时,可基于血清 Ctn 的水平切除外侧淋巴结(II-V 级)。工作组就这一建议没有达到共识。I 级建议。
推荐 26
MTC 仅局限于颈部和颈部淋巴结时应该行甲状腺全切除术,切除中央部淋巴结(VI 级)和涉及到侧颈部的淋巴结(II-V 级)。术前影像学检查同侧侧颈部阳性对侧侧颈部阴性时,基础血清降钙素水平大于 200 pg/mL 应该考虑行侧颈部淋巴结切除术。C 级推荐。
推荐 27
面对广泛区域或转移性疾病不那么严重的侵袭性发展在中央和侧颈部时,手术治疗可适于保护言语、吞咽功能,甲状旁腺功能,肩膀活动性。体外放射治疗(EBRT)、系统性药物治疗等非手术治疗应考虑实现控制局部肿瘤的发展。C 级推荐。
推荐 28
对于估计散发 MTC 完成甲状腺切除术后单侧甲状腺切除术的如下患者进行推荐:伴 RET 种系突变、术后血清降钙素水平升高或影像学表明残存 MTC。一个肿大淋巴结的存在与正常血清 Ctn 水平相关不表明需重复手术。B 级推荐。
推荐 29
如果术前血清降钙素水平小于 1000 pg / mL 并且五个或更少的转移性淋巴结在初次被切除的患者,在首次手术有不充分的淋巴结切除需进行再次手术,包括区域定向淋巴结清扫。C 级推荐。
推荐 30
在 MTC 患者甲状腺全切除术中,正常甲状旁腺腺体血管蒂应该保存在原位。如果甲状旁腺切除一切正常或如果没有出现需要终止的程序,碎片甲状旁腺应该移植到患者的胸锁乳突肌,这在散发 MTC 和 MEN2B 患者中可见。而在有 RET 基因突变的 MEN2A 患者中却很少与 HPTH 有关。在 MEN2A 和与 RET 突变相关发病率高的 HPTH 患者中,甲状旁腺组织应该移植到异位肌肉床。B 级推荐。
推荐 31
术后 4-6 周内应该监测血清 TSH。左旋甲状腺素替代疗法应维持血清 TSH 水平使甲状腺机能保持在正常范围。B 级推荐。
推荐 32
术后应监测血清钙含量。有进展性低血钙症状的患者应该服用钙和维生素 D。病人不能脱离药物时应用缓慢替代疗法。B 级推荐。
推荐 33
应该由经验丰富的内科医生和外科医生共同在三级医疗中心负责管理 MEN2A 或 MEN2B 患儿。B 级推荐。
推荐 34
ATA-HST 类别 RET 密码子 M918T 突变患儿,应该在第一年行甲状腺切除术,甚至在出生后最初几个月。缺乏可疑淋巴结行颈部廓清术时应基于甲状旁腺是否可以识别和移位或自体移植。外科医生和儿科医生管理病人,咨询孩子的父母后应该决定甲状腺切除术的时机。C 级推荐。
推荐 35
ATA-H 类别患儿应基于血清 Ctn 水平升高,在 5 岁或更早时行甲状腺切除术。患儿血清 Ctn 高于 40 pg/mL,或有影像学证据或淋巴结转移时应行颈部廓清术。外科医生和儿科医生管理病人,咨询孩子的父母后应决定甲状腺切除术的时机。B 级推荐。
推荐 36
ATA-MOD 类别患儿应 5 岁开始行体检、颈部超声、检查血清 Ctn 的水平。甲状腺切除术的时机应该基于血清 Ctn 水平升高;然而 6 个月或每年评估可能延伸到数年或数十年。关心长期评估程序的父母可能会选择孩子 5 岁左右行甲状腺切除术。外科医生和儿科医生管理病人,咨询孩子的父母后应该决定甲状腺切除术的时机。B 级推荐。
推荐 37
儿童筛查 PHEO 应该 11 岁开始 ATA-H、ATA-HST 类别,16 岁开始 ATA-MOD 类别。筛查包括血浆游离甲氧基肾上腺素和去甲肾上腺素或 24 小时尿变肾上腺素和去甲肾上腺素。患者的生化结果呈阳性时须行肾上腺 CT 或 MRI 检查。C 级推荐。
推荐 38
MEN2A 或 MEN2B 患者和组织学证实的 MTC 时,不管年龄和表现症状,在任何介入性治疗之前必须排除 PHEO。PHEO 的存在必须排除计划怀孕或怀孕的 MEN2A 或 MEN2B 女性患者。如果检测到 PHEO 应最好在晚期妊娠前治疗。C 级推荐。
推荐 39
如果他们共存,PHEO 应该在 MTC 或 HPTH 之前先切除。B 级推荐。
推荐 40
妥当的术前准备后,PHEO 应该行腹腔镜或后腹腔镜肾上腺切除术。肾上腺不全切除术保留肾上腺皮质功能应该被视为一种可选择的方案。B 级推荐。
推荐 41
无肾上腺的患者需要糖皮质激素和盐皮质激素行替代疗法,需要严格监测以确保充足的类固醇水平。病人应该被教育关于肾上腺危象的风险,戴手链或项链等能表明他们没有肾上腺和需要皮质类固醇激素的替代治疗。如果他们病情加重或受伤需要补充糖皮质激素。B 级推荐。
推荐 42
ATA-H 和 ATA-MOD 类别患者在筛查 PHEO 的时候应筛查 HPTH(ATA-H 类别 11 岁和 ATA-MOD 类别 16 岁)。C 级推荐。
推荐 43
HPTH 患者应该切除明显甲状旁腺肿大。如果所有四个腺体均肿大,手术选择每个腺体的一块行甲状旁腺不全切除术保留血管蒂或甲状旁腺全切除术而应自体移植。C 级推荐。
推荐 44
MTC 患者行甲状腺切除术后发展的 HPTH 应该定位研究之前的颈部手术。再次切除肿大甲状旁腺,甲状旁腺大小正常的应该留在原位。如果只发现一个甲状旁腺肿大,而之前已切除另外三个甲状旁腺,则应保留部分甲状旁腺且保证足够的血液供应或自体移植。C 级推荐。
推荐 45
临床医生应该考虑 TNM 分期、淋巴结转移的数量和术后血清 Ctn 水平应用于预测预后和计划长期随访的甲状腺切除术治疗的 MTC 患者。C 级推荐。
推荐 46
术后 3 个月应检测血清 Ctn 和 CEA 水平,如果检测不到或在正常范围内时,应该每 6 个月到 1 年检测,以后每年检查一次。C 级推荐。
推荐 47
患者术后血清 Ctn 升高水平小于 150 pg/mL 应该做个体检、颈部超声。如果这些检查结果实阴性的,患者应遵循每 6 个月检测血清 Ctn 和 CEA 水平以及颈部超声。C 级推荐。
推荐 48
如果患者术后血清 Ctn 水平超过 150 pg/mL 应该由影像学评估,包括颈部超声、胸部 CT、肝脏增强磁共振成像或三相对比增强 CT、骨显像和骨盆、中轴骨 MRI。C 级推荐。
推荐 49
检测甲状腺切除术后患者的血清 Ctn 和 CEA 水平,应该至少每 6 个月测量标记其水平来确定他们倍增时间。B 级推荐。
推荐 50
手术切除的持续或复发性局部 MTC 且无远处转移患者,应该切除影像学阳性或活检阳性的颈部中央(VI 级)或横向(II-V 级)病变。应避免局限的手术方式,比如只切除有严重转移性淋巴结等,除非之前在此区域有广泛的手术史。C 级推荐。
推荐 51
术后 RAI 并不表示甲状腺切除术后 MTC;但局部或远处转移的包含 MTC 和 PTC/FTC 者应考虑。E 级推荐。
推荐 52
局部复发的高危患者(微观或宏观残余 MTC,甲状腺局部侵袭,或广泛的淋巴结转移)术后应考虑颈部和纵隔辅助 EBRT,以及应注意气道阻塞的风险。其潜在好处必须权衡与治疗相关的急慢性毒副作用。C 级推荐。
推荐 53
不应该给予因血清 Ctn 和 CEA 水平增加,但没有明确转移的病人进行系统性治疗。也不应该给予稳定的转移患者,即由影像证据支持和血清 Ctn 和 CEA 倍增时间大于 2 年者行系统性治疗。C 级推荐。
推荐 54
持续或复发性 MTC 患者甲状腺切除术后,每个人都应该考虑腹腔镜或打开评价,肝脏活检排除隐匿性转移之前让他们经历一个漫长而艰巨的颈部重复手术。C 级推荐。
推荐 55
MTC 患者发现转移和神经症状应行脑影像学检查,包括是否应用系统性治疗。孤立脑转移患者手术切除或 EBRT(包括立体定向放射外科治疗)。多重脑转移应行整个大脑 EBRT。C 级推荐。
推荐 56
患者脊髓受压紧急治疗需要糖皮质激素和手术减压治疗。如果患者不适合手术应行 EBRT。C 级推荐。
推荐 57
MTC 患者骨折或极容易骨折时需要治疗。治疗选择包括手术、 理疗(射频或冷冻疗法)、骨水泥注入以及 EBRT。C 级推荐。
推荐 58
患者存在痛苦的骨性转移症状时,建议 Denosumab(狄诺塞麦)或磷酸盐治疗。C 级推荐。
推荐 59
大、孤立的肺转移应考虑手术切除。周边转移且小应考虑射频消融术。多重转移,且进行性增大的患者应考虑应用系统性治疗。C 级推荐。
推荐 60
大、孤立肝转移患者应考虑手术切除。播散不到 30 mm,涉及不到肝脏三分之一大小的肿瘤应考虑化疗。C 级推荐。
推荐 61
皮肤转移如果可能的话应该手术切除。多个皮肤病变最好由 EBRT 或乙醇注射治疗。C 级推荐。
推荐 62
出现转移引起的疼痛、机械性压迫或激素过剩的迹象和症状时,应考虑姑息疗法,包括手术、EBRT 或全身治疗。C 级推荐。
推荐 63
使用单药或组合细胞毒性化疗方案不应作为一线治疗患者的持续或复发性 MTC 的低反应率,寄希望于新治疗方法出现。D 级推荐。
推荐 64
在某些入选病人中,理想情况下是设计良好的临床试验,或许可考虑应用放射性标记物或预靶向放射免疫疗法。C 级推荐。
推荐 65
重要的肿瘤负荷和有症状或进展性的转移性疾病患者根据 RECIST 应用 TKIs(酪氨酸激酶抑制剂)治疗靶向 RET 和 VEGFR 酪氨酸激酶均应被视为系统性治疗。一种 TKIs vandetanib(凡德他尼)或 cabozantinib(卡博替尼)可以作为一线单药作为晚期侵袭性 MTC 患者的系统性治疗。A 级推荐。
推荐 66
对晚期 MTC 有腹泻的病人,应与早期使用抗动力药物治疗。其他疗法包括生长抑素类似物和局部手术或化疗栓塞等治疗。C 级推荐。
推荐 67
转移性 MTC 和库兴氏综合征患者由于异位分泌 ACTH 或 CRH 往往明显衰弱,尽管他们预后不良但仍需积极应该治疗。治疗方法包括药物治疗,应用酮康唑、米非司酮、氨鲁米特、甲吡酮或米托坦等。难治性病例时双侧肾上腺切除术也是一种选择。C 级推荐。
结语
修订后的 ATA 甲状腺髓样癌管理指南是为指导临床医生对散发和遗传性 MTC 患者的管理。尽管明显改进了 MTC 的诊断和治疗,但仍有许多工作要做。晚期 MTC 患者是否需要更有效的治疗是一个有争议的话题。与安慰剂相比, TKIs vandetanib(凡德他尼)和 cabozantinib(卡博替尼)能够增加晚期 MTC 患者的 PFS;然而,随着时间的推移,MTC 会变得抵抗这些药物进而疾病再进展。
虽然在临床试验中已有新的分子靶向治疗进行评估,但一种单药不太可能会有疗效。寄希望于 MTC 的肿瘤细胞和动物模型等临床前研究,尤其是收集 TKI 临床试验的肿瘤组织进行分子分析,将有助于理解肿瘤耐药性的机制,从而发展成有效的组合疗法。
(转至DXY,本文由丁香园学术编辑 王小峰 编译)

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