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分化型甲状腺癌迎来了个体化治疗时代— 第一项BRAF抑制剂-难治性乳头状甲状腺癌

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发表于 2016-9-14 06:16:07 |显示全部楼层
本文概要介绍今年9月刚在《柳叶刀肿瘤学杂志》发表的关于BRAF抑制剂 (Vemurafenib)在BRAFV600E阳性晚期放射性碘难治性乳头状甲状腺癌患者的II期研究(该领域第一个关于BRAF抑制剂的II期研究)。


作者:阿文

来源:肿瘤zi xu;良医汇肿瘤资讯App


近年来甲状腺癌在国内外发病率快速上升;分化型甲状腺癌是甲状腺癌的最常见类型,大约占95%;起源于甲状腺滤泡上皮细胞。乳头状甲状腺癌是分化型甲状腺癌最常见的亚型,预后最好。近年来索拉菲尼和Lenvatinib凭借出色的国际性III期随机对照临床研究的结果,已经被美国FDA和欧洲EMA批准用于晚期放射性碘耐受性分化型甲状腺癌患者。但是晚期甲状腺癌患者在给予索拉菲尼或Lenvatinib之后还是会出现耐药,进而导致疾病进展,因此需要新的靶向治疗。

一、背景:甲状腺癌疾病及流行病学概况

(一)甲状腺癌疾病概况[1]

①分化型甲状腺癌 (Differentiated thyroid cancer, DTC)是甲状腺癌最常见类型,大约占95%;起源于甲状腺滤泡上皮细胞。分化型甲状腺癌主要包括:乳头状甲状腺癌 (papillary thyroid cancer, PTC)、滤泡状甲状腺癌 (follicular thyroid cancer)及Hǔrthle细胞癌 (Hurthle cell thyroid cancer)。乳头状甲状腺癌是DTC最常见的亚型,预后最好;转移最常见于颈部淋巴结,其次为肺。甲状腺癌的罕见亚型包括:未分化型甲状腺癌 (Anaplastic thyroid cancer,占<1%)、甲状腺髓样癌 (Medullary thyroid cancer,占大约1-2%;起源于滤泡旁细胞)。

②DTC患者的治疗现状:

DTC患者的标准治疗包括:手术、TSH抑制疗法及放射性碘治疗;但是25–50%的DTC患者会对放射性碘治疗产生耐药性,进而导致疾病进展。对于手术、放射性碘治疗失败的晚期DTC患者,以前没有治疗手段。既往美国FDA和欧洲EMA批准的唯一治疗为阿霉素,但是疗效很差、且毒性非常大。在过去的几年里,小分子、多靶点抗血管生成抑制剂在放射性碘治疗失败的DTC患者进行了诸多探索;其中索拉菲尼和Lenvatinib凭借出色的国际性III期临床研究的结果,已经被美国FDA和欧洲EMA批准。但是DTC患者在给予索拉菲尼或Lenvatinib之后还是会出现耐药进而导致疾病进展,部分患者无法耐受其副作用 (比如:索拉菲尼,手足综合征与皮疹;Lenvatinib,高血压与虚弱);因此需要新的靶向治疗。

抗血管生成抑制剂在晚期放射性碘耐受性DTC患者III期研究历史数据汇总

药物

靶点

主要入排标准

研究设计

主要研究结果

索拉菲尼

VEGFR1, VEGFR2,
  VEGFR3, RET, BRAF,
  PDGFR

成年患者、放射性碘治疗耐受、既往未接受针对晚期疾病的化疗等、既往14个月内有疾病进展

随机、安慰剂对照、1:1、允许交叉

中位PFS:10.8 VS 5.8个月 (HR 0.59, 0.45-0.76;p<0.0001);无完全缓解;部分缓解:12.2 VS 0.5%;

Lenvatinib

VEGFR1, VEGFR2,
  VEGFR3, RET, PDGFR,
  FGFR1, FGFR2, FGFR3,
  FGFR4

成年患者、放射性碘治疗耐受、既往抗血管生成抑制剂≤1个)、既往13个月内有疾病进展

随机、安慰剂对照、2:1、允许交叉

中位PFS:18.3 VS 3.6个月 (HR 0.21, 0.14-0.31;p<0.001);完全缓解:1.5 VS 0%;部分缓解:63.2 VS 1.5%;

(二)甲状腺癌流行病学概况

近年来甲状腺癌在国内外发病率快速上升;在全球甲状腺癌居最常见癌症的第十六位;2012年估计全球新发甲状腺癌298,000例,以北美发病率最高[2]。在美国2015年大约有62,450例新发甲状腺癌病例,居女性癌症发病率第五位(47,230例)[3]。在中国2015年大约有90,000例新发甲状腺癌病例,其中以女性居多:女性与男性分别为67,900例和22,200例[4]。

二、BRAF抑制剂在BRAFV600E阳性乳头状甲状腺癌的II期研究介绍[5]

(一)背景:BRAFV600E突变大约占乳头状甲状腺癌患者的37–50%;该突变与肿瘤更具侵袭性有关、且降低肿瘤细胞摄取放射性碘的能力。Vemurafenib是一个BRAF抑制剂,已经被美国FDA批准用于BRAFV600E阳性黑色素瘤。在Vemurafenib既往I期研究中,在3个BRAFV600E阳性的PTC患者显示了临床获益:1个患者出现部分缓解,缓解持续时间为7.6个月;2个患者出现疾病稳定,持续时间分别为11.4个月和13.2个月。另外一个BRAF抑制剂(dabrafenib)的I期研究,也观察到4个BRAFV600E阳性甲状腺癌患者有获益;因此值得进一步探索。

(二)方法:该研究为一项开放性、非随机、II期研究,在全球10家研究中心展开。合格的患者为:至少18岁、经组织学确诊的复发或转移性PTC、对放射性碘治疗耐受并携带BRAFV600E突变;有按照RECIST标准1.1判断的可测量病灶、入组前14个月内有按照RECIST标准1.1判断的客观疾病进展。该研究有2个队列:或者从未接受过小分子、多靶点抗血管生成抑制剂(队列1),或者既往接受过小分子、多靶点抗血管生成抑制剂(队列2)。患者接受Vermurafenib 960 mg口服、每天两次。主要研究终点为队列1经研究者判断的最佳客观缓解(需要至少4周后确认)。队列2经研究者判断的最佳客观缓解为次要研究终点;其他次要研究终点包括:安全性、缓解持续时间、疾病控制率、PFS等。在中位随访时间至少15个月时进行分析(数据截止日期为2014年4月18日)。该研究已经结束,登记号为:NCT01286753。

(三)结果:从2011年6月23日到2013年1月15日,共入组51例患者:队列1有26例患者,队列2有25例患者。队列1与队列2中位随访时间分别为18.8个月和12.0个月。队列1的26个疗效可评价患者有10例患者出现部分缓解 (最佳客观缓解为38.5%,95%可信区间为20.2-59.4);队列2的22个疗效可评价患者有6例患者出现部分缓解 (27.3%, 10.7–50.2)。队列1的26例患者有17例患者(65%)、队列2的25例患者有17例患者(68%)出现3或4级不良事件;最常见的3或4级不良事件为皮肤鳞状细胞癌(队列1有7例[27%], 队列2有5例[20%])、淋巴细胞减少症 (两个队列均为2例[8%])、γ-谷氨酰基转移酶升高(队列1有1例[4%],队列2有3例[12%])。队列2有2例患者因不良事件死亡(呼吸困难、多器官衰竭),但均为非治疗相关。严重不良事件在队列1有16例患者发生(62%),在队列2有17例患者发生(68%)。

(四)结论:对于进展性、BRAFV600E阳性、放射性碘治疗失败、既往未接受过多靶点抗血管生成抑制剂的PTC患者, Vemurafenib显示了非常好的抗肿瘤效应;对于既往接受过过多靶点抗血管生成抑制剂的的PTC患者也显示出一定的疗效。安全性与既往BRAF抑制剂在黑色素瘤患者临床研究的报道基本一致。

三、该研究的临床意义及启示:

该研究是Vemurafenib对于放射性碘治疗耐受、携带BRAFV600E的PTC患者第一个II期研究;该研究在既往未接受过和接受过多靶点抗血管生成抑制剂的PTC患者均显示了抗肿瘤活性;安全性与既往报道类似。值得进一步探索BRAF抑制剂在携带BRAFV600E的PTC患者的抗肿瘤活性。在同期《柳叶刀肿瘤学杂志》发表了专家(来自Mayo Clinic)述评,肯定了该研究的积极意义,并表示该研究可能会引起甲状腺癌的治疗从此开始向个体化迈进[6]。



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